润熵医学 | 红细胞叶酸检测：评估孕期营养状态与优化母婴健康的关键

叶酸（维生素B9）作为妊娠期关键营养素，其在DNA甲基化、核酸合成及基因表达调控中的核心生理作用已获学界充分证实。妊娠期叶酸营养失衡不仅显著增加母体妊娠并发症风险，更可能对胎儿发育产生不可逆性影响。红细胞叶酸因能客观反映机体长期营养储备状态，已成为评估孕期叶酸营养水平的金标准。

本文基于《现代妇产科进展》2025年第34卷第4期（Modern Progress in Obstetrics and Gynecology, 2025, 34(4)）刊载的"红细胞叶酸与不良妊娠结局关联性研究进展"，整合多中心临床研究数据，从生理机制、临床检测价值、不良结局关联性及科学补充策略四个维度进行系统阐述，为临床实践与围产期保健提供更具循证依据的学术参考。  

（一）叶酸的双重来源与活性转化

叶酸可分为天然叶酸与合成叶酸两大类，二者在吸收与利用方面存在显著差异：

天然叶酸：广泛存在于菠菜、西兰花等绿叶蔬菜（每100g菠菜约含叶酸210μg）、猪肝（每100g约含叶酸236μg）、鸡蛋及豆类等食物中，其主要存在形式为多聚谷氨酸盐。然而，天然叶酸化学结构不稳定，经高温加热烹饪后损失率可达50%–90%，且人体吸收率仅约50%。因此，单纯依赖膳食摄入难以满足孕期需求。

合成叶酸：主要存在于叶酸补充剂及强化食品中，以蝶酰谷氨酸（PteGlu）为主要形式，具有较高的稳定性，人体吸收率≥85%。但合成叶酸本身无生物活性，需经肠道吸收后，在二氢叶酸还原酶（DHFR）催化下逐步还原为二氢叶酸（DHF）及四氢叶酸（THF），最终在亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）作用下转化为其活性形式——5-甲基四氢叶酸（5-MTHF），方能参与机体代谢过程。

（二）核心代谢通路与关键调控节点

叶酸的核心功能在于作为“一碳单位载体”，参与以下三大关键代谢过程：

核酸合成： 5-MTHF为DNA合成提供甲基，保障染色体复制与细胞分裂，对胎儿器官发育期快速细胞增殖尤为重要。

同型半胱氨酸（Hcy）代谢： 在维生素B12依赖的蛋氨酸合成酶作用下，5-MTHF将甲基转移至Hcy，生成蛋氨酸与THF，从而有效降低血浆Hcy水平。若叶酸缺乏，Hcy代谢受阻导致蓄积，其促炎及氧化应激特性可损伤血管内皮并干扰细胞信号传导。

基因甲基化调控： 由活性叶酸衍生的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体，参与DNA、RNA及组蛋白的甲基化修饰，调控胎儿基因表达与器官分化，对神经系统发育尤为关键。

（一）红细胞叶酸与血清叶酸的核心特性差异 

临床实践中，叶酸检测主要涵盖血清叶酸与红细胞叶酸两种类型，二者的生物学特性差异决定了其适用场景的分化：

（二）临床检测技术的临床转化与应用

江苏润熵生物科技有限公司研发的红细胞叶酸检测试剂盒针对临床需求优化，提供高精准性和实用性的孕期叶酸营养评估方案。其核心特性如下：  

样本处理与检测流程优化：采用全血样本直接检测，无需复杂前处理，仅需30-60分钟溶血即可检测，提供长期营养储备和短期摄入状态指标，简化流程并降低成本。  

标准化与临床适用性强化：通过标准化溶血条件、检测体系和操作参数，降低系统误差，精准识别叶酸缺乏和严重缺乏状态，广泛应用于产科、生殖中心等科室，支持叶酸营养筛查与监测。

（三）红细胞叶酸水平的关键调控因素与机制  

机体内红细胞叶酸浓度受遗传背景、环境暴露、生理状态等多维度因素的综合调控，具体如下：  

遗传因素：MTHFR C677T基因多态性是影响叶酸代谢的关键位点之一——TT纯合突变型个体的酶活性仅为野生型（CC基因型）的30%，导致叶酸代谢效率显著降低，进而使红细胞叶酸水平显著偏低；SLC19A1 c.80G>A基因多态性中，GA/AA基因型女性的红细胞叶酸浓度较GG基因型高15%~20%，其机制为该基因型编码的叶酸转运蛋白活性增强；  

饮食与补充剂：每日摄入≥500g蔬菜及200g水果可显著提高叶酸摄入水平，但天然叶酸的生物利用率相对有限；孕期规律服用0.8mg/d合成叶酸补充剂，连续12周后，红细胞叶酸浓度可升高60%~80%；  

生理与药物因素：长期口服避孕药可升高体内类固醇激素水平，干扰叶酸的活化过程，导致红细胞叶酸水平下降20%~30%；炎症性肠病、慢性腹泻等消化系统疾病可导致叶酸吸收障碍；孕晚期（34~37周）胎儿对叶酸的转运需求增强，母体红细胞叶酸浓度可降至孕早期水平的70%左右；  

其他因素：肥胖（BMI≥30kg/m²）可稀释体内叶酸浓度，且脂肪组织可能干扰叶酸代谢过程；吸烟、过量饮酒可损伤肠道黏膜吸收功能，显著降低叶酸的生物利用率。

(一) 母体妊娠结局：已证实关联与未解决科学问题

1. 妊娠期巨幼细胞贫血：病理机制与临床阈值

叶酸缺乏是妊娠期巨幼细胞贫血的核心致病因素：叶酸不足会抑制红细胞DNA合成通路，导致幼红细胞增殖分化障碍，形成形态异常（大细胞性）且寿命缩短（为正常红细胞的1/3~1/2）的巨幼红细胞，进而诱发贫血。世界卫生组织（WHO）明确界定：红细胞叶酸浓度<100ng/mL（226.5nmol/L）时，巨幼细胞贫血发病风险升高3.2倍。需注意，红细胞叶酸水平与缺铁性贫血无显著关联，因二者发病机制截然不同——前者为DNA合成障碍，后者为铁原料缺乏。  

2. 妊娠期糖尿病（GDM）：研究结论分歧的关键影响因素

现有研究结论不一致的关键在于"检测孕周"与"浓度阈值"：  

关联存在组：上海孕前亲子队列研究（n=3860）显示，孕早期红细胞叶酸水平≥600ng/mL者，GDM发生风险较<300ng/mL者显著升高58%（OR=1.58，95%CI：1.09~2.30，P_trend=0.021），其潜在机制可能与高叶酸水平干扰胰岛素信号转导通路相关；  

无关联者：北京大学母子队列（n=2100）与安徽淮北出生队列（n=1800）均未发现孕早/中期叶酸水平与GDM的显著关联（P均>0.05），可能因样本中高叶酸浓度者占比低（仅8%），且未排除孕前糖尿病史干扰。    

3. 早产：孕早中期叶酸储备的预测价值与作用机制  

早产的核心机制是胎盘功能不全或子宫收缩异常，叶酸缺乏会阻碍胎盘血管生成与细胞增殖：  

孕早期证据：叶酸缺乏（<220nmol/L）孕妇早产风险升高4.4倍（OR=5.4，95% CI：2.8~10.3，n=980）；  

孕中期证据：美国前瞻性队列（n=2300）发现，红细胞叶酸水平处于最低四分位数者，早产风险较最高四分位数升高70%（OR=1.7，95% CI：1.1~2.6）。  

(二) 子代出生结局：已明确防护效应与研究空白 

1. 神经管缺陷：最强关联性的循证医学证据  

神经管缺陷（无脑畸形、脊柱裂等）是叶酸缺乏最明确的不良结局，相关证据充分：  

剂量-反应关系：中国社区干预研究（n=5000）证实，红细胞叶酸浓度与神经管缺陷风险呈显著负相关——浓度<300nmol/L者风险为>1000nmol/L者的8.6倍（95% CI：6.2~11.8）；  

最佳阈值：研究明确预防神经管缺陷的红细胞叶酸最佳阈值为1000nmol/L，WHO 2015年指南强烈推荐以此作为育龄妇女叶酸营养评估标准；  

预防效果：全球范围内，孕前补充叶酸使神经管缺陷发生率平均下降50%~70%，中国部分地区推行叶酸强化后，发生率从10.5/万降至3.2/万。  

2. 先天性心脏病：争议中的阳性关联信号 

叶酸补充与先天性心脏病的关联性研究结论存在争议，但近期高质量研究倾向于支持保护效应：  

阴性证据：早期小样本研究（n=320）显示，病例组与对照组红细胞叶酸水平无统计学差异（P=0.28）；  

阳性证据：上海巢式病例对照研究（n=1800）结果显示，孕早期红细胞叶酸水平每升高100nmol/L，子代先天性心脏病发生风险降低25%（OR=0.75，95%CI：0.61~0.92），后续孟德尔随机化研究进一步证实了这一因果关联。  

3. 低出生体重（<2500g）：叶酸营养储备与胎儿生长发育的关联性

叶酸作为胎儿细胞增殖的关键营养素，其水平直接调控胎儿生长发育进程：  

多人群队列证据：美国多种族新生儿队列研究（n=3600）显示，红细胞叶酸水平最高四分位数孕妇的新生儿平均出生体重较最低四分位数高186g（P<0.001），且该关联在非肥胖孕妇（BMI≤30kg/m²）中更显著，组间差异达212g；  

孕晚期叶酸水平的预测价值：英国队列研究（n=1200）发现，孕晚期红细胞叶酸水平<400nmol/L者，低出生体重风险升高2.1倍（OR=3.1，95%CI：1.8~5.3），其机制可能与孕晚期胎儿体重快速增长导致叶酸需求显著增加相关。  

4. 子代免疫相关疾病：叶酸过量的潜在风险证据 

叶酸对免疫发育的调控具有剂量依赖性双向调节效应，近期研究表明叶酸过量可能升高子代免疫相关疾病风险：  

特应性皮炎：上海前瞻性队列研究（n=2500）显示，孕早期红细胞叶酸水平≥620ng/mL（1400nmol/L）者，子代特应性皮炎发生风险升高91%（OR=1.91，95%CI：1.09~3.36），其潜在机制可能与高叶酸水平干扰T细胞亚群分化平衡相关；  

食物过敏：澳大利亚队列研究（n=1900）未发现妊娠晚期叶酸水平与后代食物过敏的显著关联（P=0.35），推测可能与检测孕周、过敏表型异质性等因素相关。

（一）核心推荐标准（基于《中国居民膳食营养素参考摄入量（2023版）》）

（二）膳食叶酸补充的实践指导  

高叶酸膳食来源清单：猪肝（236 μg/100g可食部）、鸡肝（175 μg/100g可食部）、菠菜（210 μg/100g可食部）、芦笋（195 μg/100g可食部）、西兰花（120 μg/100g可食部）、黄豆（181 μg/100g可食部）；  

烹饪优化策略：天然叶酸具有水溶性及热不稳定性，推荐采用快炒（≤5分钟）、凉拌或清蒸等低损失烹饪方式，缩短受热时间；避免长时间炖煮及预焯水，可降低叶酸损失率30%~50%；  

膳食搭配原则：叶酸与维生素C协同摄入可提高生物利用率（维生素C可促进叶酸的还原与活化），如菠菜配番茄、西兰花配彩椒；避免与浓茶或咖啡同时摄入（鞣酸及咖啡因可竞争性抑制叶酸吸收）。  

（三）叶酸过量的潜在风险与安全阈值  

合成叶酸的每日可耐受最高摄入量（UL）为1.0mg，超量补充可能引发以下潜在风险：  

掩盖维生素B12缺乏的临床症状，导致巨幼细胞贫血的诊断延迟及治疗不当；  

增加子代自闭症谱系障碍、哮喘的潜在发病风险（现有研究结论尚不一致，需更多高质量队列研究验证）；  

干扰锌的吸收与代谢通路，降低锌生物利用率，进而影响胎儿生长发育的正常进程。

（一）红细胞叶酸检测的临床应用指征与时机  

优先检测人群：涵盖具有神经管缺陷家族史、不良妊娠史（复发性流产/胎儿畸形史）、癫痫病史（长期服药者）、妊娠期糖尿病、肥胖（BMI≥28kg/m²）、高同型半胱氨酸血症（Hcy＞15μmol/L）的备孕期及孕期女性；  

最佳检测时机：孕前3个月（基线营养状态评估）、孕8-12周（孕早期动态监测）、孕20-24周（孕中期疗效复查）；  

干预策略调整：当检测结果＜400nmol/L（WHO推荐最低有效阈值）时，应强化叶酸补充剂量；当结果＞1400nmol/L时，需降低合成叶酸补充剂摄入量，以防过量风险。  

（二）未来研究方向  

建立基于孕周分层及特殊人群（如肥胖、妊娠期糖尿病孕妇）的红细胞叶酸个体化最佳阈值体系；  

推动红细胞叶酸检测技术的标准化与规范化，研发高灵敏度、快速便捷的床旁检测（POCT）方法；  

阐明叶酸与其他关键营养素（维生素B12、锌、铁）的协同代谢机制，优化多营养素联合补充方案的循证依据；  

开展多中心前瞻性队列研究，长期随访子代神经认知发育、代谢综合征发生风险等远期结局，明确叶酸补充的长期效应。  

红细胞叶酸检测作为评估孕期叶酸长期营养储备的「金标准」，其在预防巨幼细胞贫血、神经管缺陷等母婴不良结局中的临床价值已获得循证医学高级别证据的充分支持。江苏润熵生物科技有限公司研发的红细胞叶酸检测试剂盒通过技术优化显著提升了检测的标准化程度、操作便利性及结果稳定性，为临床实践提供了可靠的技术支撑。

在具体临床应用中，需结合孕妇个体特征（如遗传背景、基础疾病、膳食模式），基于标准化检测技术构建“检测 - 评估 - 个体化补充 - 再评估”的动态闭环管理模式，以实现叶酸营养的精准化调控。未来亟待进一步补充高质量研究证据，持续完善检测流程与个体化补充策略，为母婴健康管理提供更为系统、有力的循证支持。